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Il nome "esquilino" deriva da quello del castrum degli Equites Singulares Augusti (guardia imperiale a cavallo) poiché sul Celio nei pressi dell'attuale via Tasso era la loro caserma (castra priora equitum singularium). L'imperatore Settimio Severo edificò un nuovo grande complesso denominato Castra Nova equitum singularium (Nuova Caserma dei cavalieri scelti) là dove oggi sorge la Basilica di San Giovanni in Laterano.
L'Esquilino è uno dei rioni del centro storico. Di antica urbanizzazione (con Palatina, Collina e Suburrana era una delle quattro regiones della Roma serviana), con i suoi tre colli (Cispius, Oppius e Fagutalis) comprendeva fino alla regionalizzazione di Augusto tutta l'area oggi attribuita al rione Monti.
Il territorio del rione attuale è tuttavia da sempre una sorta di territorio di confine della città, intesa come centro storico: inizialmente al margine delle Mura serviane, di cui conteneva l'agger, in età imperiale fu incluso nelle Mura aureliane, ma rimase sempre marginale alla città propriamente intesa, tanto che una delle etimologie del nome lo fa derivare dal termine latino esquiliae, che indicava i sobborghi.
Fino ad Augusto la zona oltre l'agger delle mura repubblicane era una sorta di vastissima discarica dei rifiuti della città, e sede anche di un cimitero, diviso in un'area per gli schiavi e in una per i cittadini di modeste condizioni che potevano però permettersi il posto in un colombarium. Rodolfo Lanciani descrive la scoperta e l'esplorazione di una settantina di questi puticoli, nelle vicinanze di quella che è oggi la stazione Termini.